T细胞抗原的主要类别

发布网友 发布时间：2024-10-23 02:44

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热心网友 时间：2024-11-08 09:53

近年来，癌症免疫治疗在临床实践中取得了显著进展，但大多数治疗模式仍集中在针对肿瘤的细胞毒性T细胞（CTL）。

T细胞通过其特异性的T细胞受体（TCR）与抗原相互作用而被激活。在胸腺中，V（D）J重组产生大量的T细胞克隆，每个克隆都拥有独特的TCR。经过正负选择过程，最终产生约106-1010个循环T细胞克隆。

T细胞抗原存在于两种主要的MHC分子上，即人类白细胞抗原（HLA）。MHC I类分子由所有有核细胞表达，而MHC II类分子则由抗原呈递细胞（APC）、上皮细胞和一些肿瘤细胞表达。MHC-I上的肽主要来源于细胞内蛋白酶体降解产物，被CD8+CTL识别；而MHC-II上的多肽则来源于被内体/溶酶体系统降解的外源蛋白或膜蛋白，被CD4+T细胞识别。此外，T细胞抗原还存在交叉呈递过程，即肿瘤外源肽主要由XCR1+CD103+1型树突状细胞（DC1s）呈递在MHC-I上，然后迁移到肿瘤引流淋巴结并引发T细胞对抗肿瘤抗原。交叉呈递对于CD8+T细胞启动和肿瘤识别CTL的成熟至关重要。

目前，肿瘤免疫排斥反应被认为是T细胞介导的，抗肿瘤T细胞反应是抗原特异性的。随着免疫治疗的发展和T细胞抗原鉴定方法的进步，人们对识别和表征肿瘤呈现的T细胞抗原的兴趣日益增加。除了经典的TSA和TAA外，人们开始关注非标准蛋白和细菌蛋白等以前未广泛接受的癌症抗原来源。

肿瘤相关自身抗原是指在肿瘤中表现出差异表达模式的非突变蛋白。例如，MART-1、gp100和酪氨酸酶是在黑色素瘤中表达的组织特异性抗原。Tebentafusp是一种双特异性融合蛋白，由可溶性gp100特异性TCR与抗CD3效应分子融合而成，对葡萄膜黑色素瘤患者具有临床益处，并得到FDA的批准。然而，鉴于肿瘤通常与其来源组织具有相似的基因表达模式，组织特异性抗原在治疗中的使用受到周围健康组织附带损伤的。

癌症生殖系抗原代表另一类自身抗原，其来源于仅在生殖系组织（胎儿睾丸和卵巢）和滋养层细胞中表达的蛋白。在大多数健康组织中，生殖系基因因启动子甲基化而表观遗传学沉默。然而，在许多人类癌症中，启动子去甲基化重新激活了它们的表达。与其他类型的自身抗原相比，由于它们独特的表达模式而受中枢免疫耐受的影响较小，再加上它们在患者中的高流行率，使它们成为非常有趣的免疫治疗靶点。然而，由于变化的DNA甲基化状态，它们在肿瘤中的表达是异质性的。

突变衍生新抗原的特征是由体细胞点突变、移码或染色体畸变编码的癌相关序列畸变。导致异常蛋白质的非同义突变可以产生真正的TSA，它们的降解可能导致HLA结合新肽。单个氨基酸的变化可能会改变HLA结合肽的免疫原性，或者，如果它们发生在锚定位置，则会将非结合序列转变为HLA结合序列。此外，突变的氨基酸可以产生新的蛋白酶体切割位点，从而允许肽的重新加工并被HLA加载。

不太常见的突变类型，如插入/缺失、易位和倒置，也可能产生新抗原。在对三个的黑色素瘤队列的分析中，发现移码/插入突变与抗PD-1或抗CTLA-4的反应显著相关。此外，分析表明，与同等数量的非同义单核苷酸变异（nsSNV）相比，移码突变形成了潜在的更有效的新抗原景观。

最后，融合基因，如白血病（费城染色体）中的BCR–ABL融合和非小细胞肺癌（NSCLC）中的EML4–ALK融合，已被证明能够产生T细胞可识别的新抗原。

越来越多的证据表明，肿瘤中非编码基因翻译频繁发生，并且抗肿瘤免疫反应可以针对来自非编码区的肿瘤抗原。通过结合HLA肽组学、RNA测序和核糖体测序数据，发现了数百种来自lncRNA、假基因、转座元件、编码基因的非翻译区（UTR）和替代开放阅读框的共享和肿瘤特异性非规范HLA呈递肽。

抗原特异性T细胞反应对内含子序列的例子如，N-乙酰葡糖胺基转移酶V基因内含子、gp100的不完全剪接内含子区和c-akt癌基因的5′UTR区。免疫原性MHC呈递的肽来源于替代阅读框架的例子包括NY-ESO、HER2、端粒酶逆转录酶、前列腺酸性磷酸酶和具有非AUG翻译起始位点的nuORFs。

翻译重编程和癌症细胞中翻译保真度受损可产生非标准翻译肽，并可能产生新的免疫原性抗原。这种新抗原来源于一些翻译障碍，如氨基酸剥夺过程中核糖体移码、氧化应激或密码子被失调的转移RNA误读。

最后，翻译后修饰（PTM）可以在癌症细胞中解除，从而产生生长优势，这也为癌症免疫治疗提供了潜在靶点。然而，这些PTM衍生的抗原是否能引发有意义的T细胞反应，尚待确定。

病原体衍生的TAA是细菌或病毒感染的残留物。如果急性感染没有被正确清除，病毒可能会留在宿主细胞内，并介导恶性转化。可直接导致癌症的病原体包括幽门螺杆菌、人乳头状瘤病毒（HPV）以及乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）等。诱导针对病原体衍生抗原的特异性T细胞反应成为一种很有希望的策略，以激发针对癌症细胞的免疫反应。

例如，发现来自不同肿瘤内的细菌肽存在于患者的HLA分子上，并在黑色素瘤中触发抗原特异性免疫反应。源自其他类型微生物组（如病毒组）的抗原可能具有引发T细胞反应的内在能力，或以分子模拟的形式与其他TAA交叉反应。一个典型的例子是原噬菌体编码的抗原TMP1，它激活对PSMB4有反应的T细胞。肠球菌菌株13144携带噬菌体，在肺癌和肾癌中含量丰富，人类患者中原噬菌体的存在与免疫治疗的反应有关。

病原体衍生抗原的另一个可能来源是人内源性逆转录病毒，约5%的人类癌症，特别是宫颈和口咽恶性肿瘤，都涉及高危HPV株。ERVE-4，其表达与透明细胞肾细胞癌的免疫治疗反应有关。

最后，最近在各种不同组成的肿瘤中发现的真菌可能表明，真菌衍生的抗原可能是另一种肿瘤抗原。它们是否能够引发T细胞反应性，尚需研究。