１５ｏ０ 实用医学杂志２０１３年第２９卷第９期 他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的 临床评估 叶琨王浩宇徐珏黄云峰彭小梅 摘要 目的：评价他克莫司（ＦＫ５０６）联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征（ｒｔＮｓ）的临床疗效及安全 性。方法：回顾性分析我科以ＦＫ５０６联合糖皮质激素治疗ＲＮＳ患者１７例的临床资料及实验室结果的变化 结果：１７例ＲＮＳ患者治疗６个月后，完全缓解４例（２３．５％），显著缓解１０例（５８－８％）。总有效率９４．１％ 对 曾用环磷酰胺（ＣＴＸ）、环孢素Ａ（ＣｓＡ）等免疫抑制剂无效的ＲＮＳ患者，改此方案后仍显效。与治疗前比较． 治疗后３、６、１２个月尿蛋白、血胆固醇（Ｔｈｏ）、甘油三酯（ＴＧ）均下降（Ｐ＜０．０５），血清白蛋白（Ａｌｂ）升高（Ｐ＜ ０．０５），而转氨酶、肾功能、血糖在治疗前和治疗后的差异均无统计学意义（Ｐ＞Ｏ．０５）。膜性肾病（ＭＮ）ｌ１例 （６４．７％），此方案治疗显效９例（８１．８％）。结论：他克莫司联合激素治疗ＲＮＳ短期疗效好，不良反应少．有较 好的临床应用前景。 关键词他克莫司； 难治性肾病综合征； 糖皮质激素： 疗效 肾病综合征是一组以大量蛋白尿、低蛋白 血症、高脂血症及不同程度水肿为特征的临床 月内复发≥２次，或１年内复发≥３次。本组患者 复发与频繁复发１２例，ＳＤＮＳ ５例。所有患者治疗 前均行肾活检术。曾经用药情况：单激素治疗７ 症候群。难治性肾病综合征（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＲＮＳ）是肾病科医生最主要的临床难题 之一．主要包括频繁复发型、激素依赖型及激素抵 抗型。对于ＲＮＳ患者往往需要激素联合其他免疫 抑制剂治疗。常用的免疫抑制剂如ＣＴＸ、硫唑嘌呤 （ＡＺＡ）、ＣｓＡ、霉酚酸酯（ＭＭＦ）等普遍存在毒副作 用大或治疗效果不理想等缺点。ＦＫ５０６是新一代 钙调神经磷酸酶抑制剂。本文回顾性分析我院他 克莫司联合糖皮质激素治疗的成人ＲＮＳ患者资 料，评估其临床疗效及安全性，初步探讨他克莫司 在ＲＮＳ治疗中的应用价值。 １资料与方法 １．１ 一般资料 ２００９年１月至２０１１年９月在 我科接受他克莫司治疗的ＲＮＳ成人患者ｌ７例。 男８例，女９例，年龄ｌ９ ７６岁，中位年龄４３ 岁，病程３ ８２个月，中位病程８个月。所有患者 均符合ＲＮＳ诊断标准，包括以下３型：（１）激素 依赖型Ｎｓ（ＳＤＮＳ）：对激素敏感，但减量或停药１ 个月内复发，重复２次以上。（２）激素抵抗型Ｎｓ （ＳＲＮＳ）：使用泼尼松１ ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）治疗８周后尿 蛋白仍≥（＋＋）。（３）频繁复发型Ｎｓ（ＦＲＮＳ）：６个 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—５７２５．２０１３．０９．０４７ 基金项目：广西自然科学基金项目（编号：桂科自０９９１２１４） 作者单位：５３００２１ 南宁，广西壮族自治区人民医院肾内科 通信作者：彭小梅Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｅｉ６２８６＠１２６．ｃｏｎｒ 例，激素＋ＣＴＸ ３例，激素＋ＣＴＸ＋雷公藤３例， 激素＋ＣｓＡ ｌ例，激素＋ＡＺＡ ２例．激素＋来氟 米特１例。因以上方案效果欠佳而改为他克莫司 联合泼尼松治疗，治疗前所有患者均签署知情同 意书。 １．２治疗方案停用ＣＴＸ、ＣｓＡ、雷公藤、ＡＺＡ、 来氟米特等免疫抑制剂后均改用他克莫司联合 激素治疗。治疗前患者血常规及肝、肾功能检查 均正常。具体用药方法如下：他克莫司（商品名 普乐可复，安斯泰来制药中国有限公司。国药准 字Ｊ２００９０１４２）初始剂量为０．０５～０．１０ ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）． 分２次空腹口服。用药ｌ周后检测血ＦＫ５０６谷 浓度，以后每２～４周检测ＦＫ５０６血药浓度。根 据病情和血药浓度调整剂量，维持在５ ｌ０ ｎｇ／ｍＬ。治疗２４周完全缓解患者，减量至血药谷 浓度维持在３—６ ｎｇ／ｍＬ．继续治疗２４周：经２４ 周治疗达到部分缓解患者，继续维持血药浓度５ １０ ｎｇ／ｍＬ治疗２４周，总疗程１２～２４个月。如 应用他克莫司治疗３个月，血药浓度在有效范围 内，但患者仍有明显水肿、低蛋白血症和大量蛋 白尿者视为无效则停用。同时联合使用泼尼松 ０．５～１ ｍｇ／（ｋｇ・ｄ），根据病情缓解逐渐缓慢减 量直至停用。所有患者均予以双嘧达莫抗凝治 疗。 １＿３观察指标通过查阅病历，回顾性收集所有 ～实用医学杂志２０１３年第２９卷第９期 患者他克莫司联合激素治疗前及治疗３、６、１２个 月后临床资料：（１）一般情况：水肿、血压、尿量等。 （２）实验室检查：尿常规（ＵＲ）、血常规（ＢＲ）、尿蛋 白定量、肝功能『血清白蛋白（Ａｌｂ）、谷丙转氨酶 （ＡＬＴ）、谷草转氨酶（ＡＳＴ）］、肾功能［尿素氮 （ＢＵＮ）、血肌酐（Ｓｃｒ）、尿酸（ＵＡ）］、血脂［血胆固醇 （Ｔｈｏ）、甘油三酯（ＴＧ）］、血糖、他克莫司血药浓度 等。（３）记录他克莫司常见的不良反应：胃肠道反 应、失眠、头痛、感觉异常及厌食等神经精神异常、 高血压（包括新发高血压者或原有高血压需加大 降压药剂量或加用其他降压药者）、急性肾功能不 全、血糖异常、继发严重感染等。 １．４疗效判断（１）完全缓解：临床症状、体征消 失。蛋白尿≤０．２ ｇ／ｄ，Ａｌｂ＞３５ ｇ／Ｌ，肾功能正常 或好转；（２）显著缓解：临床症状、体征明显好转， 蛋白尿＜１．５ ｇ／ｄ，Ａｌｂ＞３０ ｇ／Ｌ，肾功能正常； （３）部分缓解：临床症状、体征好转，浮肿有所减 退。Ａｌｂ较前升高但仍＜３０ ｇ／Ｌ，尿蛋白定量较治 疗前下降５０％以上，但仍＞１．５ ｇ／２４ ｈ，肾功能无 变化。（４）无效：临床症状、体征无变化，Ａｌｂ仍≤ ３０ ｇ／Ｌ，尿蛋白定量较治疗前下降２５％以下或肾功 能恶化。总效率＝［（完全缓解例数＋显著缓解例 数＋部分缓解例数）／总例数］×１００％。 １．５ 统计学分析 应用ＳＰＳＳ １３．０软件进行统 计学处理。计量资料为正态分布且方差齐性时， 以 ±ｓ表示，否则以中位数表示。多组间均数的比 较采用单因素方差分析，组间两两比较选用ＳＮＫ 法；计数资料比较采用ｘ 检验。Ｐ＜０．０５为差异有 统计学意义。 ２结果 ２．１ ｌ临床疗效评价 １７例ＲＮＳ患者应用他克莫 司联合激素治疗３个月后完全缓解１例（５．９％）， 显著缓解ｌｌ例（６４．７％）。此治疗方案中位尿蛋白 转阴时间４２（７～８７）ｄ。随着治疗疗程的延长，随 访至１２个月后完全缓解例数大幅度提高．达１４ 例（８２．３％），总有效率９４．１％。见表ｌ。 例（％） 表１临床疗效 ２．２实验室指标的变化治疗前、后主要实验室 指标的变化：他克莫司联合激素治疗后３、６、１２ 统计学意义（Ｐ＞０．０５）。与治疗前比较，治疗后３、 ６、１２个月Ａｌｂ均明显升高（Ｐ＜０．０５），且治疗ｌ２ 个月尿蛋白、Ｔｈｏ、ＴＧ均较治疗前下降（Ｐ＜０．０５）， 且尿蛋白水平在治疗１２个月与治疗３个月、治疗 ６月比较均显著降低（Ｐ＜０．０５），但Ｔｈｏ、ＴＧ水平 在治疗１２个月与治疗３月、治疗６个月的差异无 个月与治疗３个月、治疗６个月比较均显著升高 （Ｐ＜０．０５）。其余指标ＢＵＮ、Ｓｃｒ、ＵＡ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、血 糖在治疗前和治疗后３、６、１２个月的差异均无统 计学意义（Ｐ＞０．０５），见表２。 面± 表２主要临床指标的比较（ｎ＝１７） 注：与治疗前比较， Ｐ＜Ｏ．０５；与治疗３个月比较，社Ｐ＜Ｏ．０５；与治疗６个月比较，Ａｐ＜Ｏ．０５ ２．３病理类型与疗效 １７例ＲＮＳ患者病理类型 分别：膜性肾病（ＭＮ）１１例（６４．７％），其中膜性’肾病 Ｉ期３例，膜性肾病Ⅱ一Ⅲ期８例。他克莫司联合 激素治疗ＭＮ完全缓解及显著缓解９例（８１．８％）。 肾小球轻微病变（ＭＣＤ）２例（１１．８％），轻度系膜增 生性‘肾小球肾炎（ＭｓＰＧＮ）１例（５．９％），局灶节段 性肾小球硬化症（ＦＳＧＳ）２例（１１．８％），治疗后均达 临床显效。而非典型膜性肾病１例，治疗无效。 ２．４不良反应本组ｌ７例患者无１例出现高血 压、糖尿病、肝肾功能损害、胃肠道症状、头痛、皮 疹现象、多毛症及牙龈增生等。３例出现尿酸升高， 经对症处理后均缓解；１例患者在加大剂量后出现 一过性血糖升高，经过重新调整用药剂量后转为 正常。 ３讨论 难治性肾病综合征（ＲＮＳ）治疗效果差．迁延不 愈，最终发展成为终末期肾脏病，给患者造成巨大 的身心伤害和经济负担。另一方面，由于此类患者 长期大剂量接受激素及免疫抑制剂治疗．可能诱 发严重感染、急性肾功能衰竭、血栓栓塞等致命并 发症，极大地影响其生存质量，甚至威胁生命。因 此，寻求一种更为安全有效的ＲＮＳ治疗方案显得 尤为重要。 他克莫司是１９８４年在日本Ｔｓｕｋｕｂａ首次从含 有链球菌属ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ土壤样品的液体培养 基发酵后分离出来的新型钙调神经磷酸酶抑制 剂。其与胞浆结合蛋白ｌ２形成复合体．阻断 Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ的磷酸化。阻止了胞浆内活化Ｔ细胞核 因子的核内易位，从而抑制Ｔ细胞活化和分泌细 胞因子，并减少Ｂ细胞产生自身抗体。体内、体外 试验均证实ＦＫ５０６的免疫抑制作用是环孢素Ａ的 １０～１００倍。ＦＫ５０６最早用于防治器官移植后的排 斥反应，可改善移植物及患者的存活率。近年也有 不少研究发现ＦＫ５０６可用于治疗自身免疫性疾 病，如系统性红斑狼疮［ 、风湿性关节炎［ 、重症肌 无力等。因此推测，ＦＫ５０６亦可用于治疗以免疫介 导为发病机制的ＲＮＳ。 本研究结果显示．他克莫司联合激素治疗 ＲＮＳ患者尿蛋白定量、胆固醇、甘油三酯均呈持续 下降趋势；与此同时，血清白蛋白随之升高，两者 呈基本对应趋势，提示他克莫司治疗ＲＮＳ有效。且 随着治疗时间的延长，呈现继续缓解趋势。此方案 治疗ＲＮＳ总有效率高达９４．１％，但在治疗初期（治 疗３个月）完全缓解率仅为５．９％。经过随访至治疗 后１２个月。完全缓解率大幅提高达８２．３％。且对于 曾使用ＣＴＸ、ＣｓＡ、雷公藤、ＡＺＡ等免疫抑制剂无效 的ＲＮＳ患者．改用他克莫司联合激素治疗仍具有 良好效果。与以往的研究报道＿４＿ ］相一致。 他克莫司血药物浓度个体差异大，需定期检 测血药浓度，并根据其药物浓度及不良反应调整 实用医学杂志２０１３年第２９卷第９期 剂量，以此降低他克莫司副作用，发挥最大的治疗 效果［ 。本研究入选患者依从性较好，均定期监测 他克莫司血药浓度，并及时调整药物剂量。结果显 示，治疗前后肝肾功能、血糖差异无统计学意义 （Ｐ＞０．０５），提示他克莫司无严重肝肾毒性。在整 个观察期间患者出现的不良反应程度较轻．且发 生率低，耐受性良好。但Ｙａｏ等［ ］研究发现，此方案 治疗ＳＲＮＳ患儿在１—２年的疗程后，具有较高的 复发率。从肾脏病理结果与疗效的分析结果可见． ＲＮＳ以膜性肾病为主，予他克莫司联合激素治疗 缓解率高，疗效满意。而对于非典型膜性肾病治疗 无效。可见，非典型膜性肾病病因复杂多样．临床 医生需进一步全面排除继发性因素，如乙肝、肿 瘤、自身免疫性疾病等，并加强追踪随访，调整方 案。 目前常见用于ＲＮＳ治疗的免疫抑制剂如 ＣＴＸ、ＡＺＡ、ＣｓＡ、ＭＭＦ等［７１，疗效均不理想。有效率 大多不超过５０％，且起效慢，毒副作用较多。相比 而言，他克莫司联合激素治疗ＲＮＳ具有起效快、缓 解率高，安全性好的优势。但此方案的长期临床疗 效及安全性还有待于今后深入的研究。 ４参考文献 ［１］Ｋｕｓｕｎａｋｉ Ｙ，Ｔａｎ￣ａ Ｎ，Ｋａｎｅｋｏ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔａｃｒｌａｉｍｕｓ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｅｎａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ：ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｍａｄ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００９，１９ （６）：６１６—６２１． ［２］Ｌｅｅ Ｙ Ｈ，Ｗｏｏ Ｊ Ｈ，Ｃｈｏｉ Ｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ｆｏｒ ｔｈｅ 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