维普资讯 http://www.cqvip.com 中原医刊２００７年８月第３４卷第１５期Ｃｅｎｔｒａｌ ＰｌａｉｎｓＭｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ａｕｇ．２００７，Ｖｏｌ ３４，Ｎｏ．１５ ・５ｌ・ ・综 述・ 绝经与激素替代治疗进展 刘潇华 （山东省临沭县人民医院妇产科，临沭２７６７００） 绝经通常是指妇女生命中最后一次月经，是由卵巢功能衰 竭而引起的一种内分泌病理现象。原因是卵巢内卵泡自然耗 竭，以及卵泡对垂体促性腺激素反应丧失，卵巢停止合成雌激 素，而进入缺乏雌激素状态，直至生命结束，从而导致一系列退 行性病变。 １绝经过渡期 美国麻省１９９２年一项前瞻性研究，对４４—５５岁２５２０名妇 女随访５年的材料澄清了绝经过渡期的概念。绝经过渡期是 从月经开始不规则到最后一次月经，平均从４７．５岁开始，平均 持续３．８年。妇女近４ＪＤ岁后一旦出现月经周期缩短或延长， 即标志着绝经过渡期的开始。过渡期的主要临床表现为月经 周期长短与量多少不一，有时为无排卵或时有排卵，因此激素 测定亦表现为多样性，测定结果需根据临床月经情况加以判 断。绝经过渡期临床虽定为月经紊乱开始，但激素的改变早在 绝经前８年即开始，从而生育力下降。过渡期的激素改变总的 趋势是雌激素水平逐渐下降，卵泡分泌抑制素减少而促卵泡激 素（ＦＳＨ）上升。在过渡期中激素的改变随卵巢周期的改变而 改变，一次测定难以定论。 过渡期的临床症状主要是属于雌激素（Ｅ）水平下降。偶 因无排卵周期而Ｅ水平过多，此类妇女多表现为功血。Ｅ下降 可引起一系列由于Ｅ减少引发的症状，但临床表现个体差异 大，可出现从阴道萎缩至心血管、骨量丢失、情绪波动等多种不 同的症状。Ｅ测定、可能仍在正常范围低限，但一些个体已出 现Ｅ减少的典型症状。 ２绝经后 ２．１ 绝经年龄：绝经的年龄近２０００余年来一直稳定在４５～５５ 岁。发达国家的绝经年龄中位数为５０～５２岁，发展中国家亚 非拉地区为４７岁左右。１９９３年北京东城区、５１３４名妇女的调 查为４８．４岁。绝经年龄受遗传、地理、营养、生活习惯、嗜烟酒 与健康史等的影响，如营养缺乏地区、海拔高、嗜烟酒等妇女绝 经提前。 ２．２绝经的内分泌改变：绝经的内分泌改变始于卵巢。正常 月经体内雌二醇（Ｅ ），主要来自发育的卵泡与黄体，平均波动 于６０～６００ ２４ ｈ，呈周期性改变。在卵巢功能完全停止前 的过渡期，卵泡减少速度加快，Ｅ：水平波动式的逐渐下降，促性 腺激素逐渐上升，问质分泌雄激素增多，阻碍了卵泡的正常发 育，加快剩余卵泡的闭锁，至无卵泡发育而月经停止，Ｅ：水平突 然降至１２ ２４ ｈ，常规测定方法难以测出。这是妇女绝经内 分泌改变的特征。不同于男子的睾酮水平缓慢的逐渐下降，Ｅ 水平突然下降至低落，造成了妇女绝经前后由于缺乏Ｅ而发生 一系列生理与病理改变。绝经后并非一个卵泡也没有，偶有残 余卵泡发育仍可来一次月经。 绝经后主要特点是Ｅ缺乏，但并不是单一的Ｅ缺乏。卵巢 合成三种甾体激素：Ｅ…Ｐ Ｔ卵泡发育合成Ｅ 、雄稀二酮（Ａ）， 卵巢间质合成睾酮（Ｔ）。某些妇女一生无排卵，无缺乏孕激素 的明显症状。绝经后立即缺乏Ｅ，当卵巢问质亦萎缩时，同时 亦将缺乏雄激素。临床症状主要来自缺乏Ｅ与雄激素。卵巢 分泌雄激素主要有Ｔ和Ａ，Ｔ来自卵泡内膜细胞，Ａ来自发育中 的卵泡。来自肾上腺的有Ｔ、去氢表雄酮（ＤＨＥＡ），硫酸去氢表 雄酮（ＤＨＥＡ—Ｓ）与Ａ。Ｔ为妇女体内作用最强的雄激素，活性 比Ａ高５～１０倍，比ＤＨＥＡ强２０倍，在绝经前４０岁左右Ｔ、 ＤＨＥＡ与ＤＨＥＡ—Ｓ已开始下降，至绝经后Ｔ水平已下降约一 半。绝经后初期Ｔ仍可来自卵巢间质，当问质萎缩全靠来自肾 上腺。绝经后初期卵巢问质仍合成Ａ与Ｔ，在腺外转化为雌酮 Ｅ ，补充Ｅ 的不足。当卵巢问质亦萎缩而停止合成雄激素时， 虽肾上腺仍分泌雄激素，仅为卵巢分泌雄激素的５０％。 雌酮是Ｅ 的可逆代谢产物，部分来自Ａ，在脂肪、肌肉、肝 脏等处的芳香化是绝经后自身雌激素的重要来源。肥胖者转 化率高，血浓度上升，测值可靠。当Ｅ：过低而不易测出时，Ｅ 水平能反映绝经后体内雌激素状态。促性腺激素在绝经过渡 期有排卵的周期，可在正常青年妇女水平…，当卵泡发育减少， Ｅ２与抑制素下降，解除了对ＦＳＨ的抑制，ＦＳＨ逐渐上升，随之 黄体生成激素（ＬＨ）亦逐渐上升，当ＦＳＨ升至＞４０ ｇ时即达绝 经水平。当雌激素低落对垂体与下丘脑的负反馈减弱，ＦＳＨ与 ＬＨ脉冲增强。以ＦＳＨ更为明显，脉冲间隔约６０～９０ ｍｉｎ。 当卵泡在过渡期快速减少时，卵巢体积亦逐渐减少至绝经 后约缩小一半，随着年龄的增长，将进一步缩小，６０岁后卵巢间 质亦萎缩为纤维化的组织。 ３绝经的症状 绝经的症状与内分泌改变涉及系统多，时间跨度大，必须 从病人诉说的症状中归纳分析属于哪个系统或哪种激素缺乏， 然后针对性的补充，达到预防与治疗的目的。 ３．１泌尿生殖系统：Ｅ对生殖系统的影响最为明显，较早即出 现萎缩性改变，症状有阴道干，伴瘙痒或性交痛。黏膜变薄，抵 抗力强，易受损伤而出现炎症，阴道分泌增多，有时伴血状分 泌，伴有臭味。 ３．２神经内分泌系统：早期在下丘脑区产生血管舒缩症状，如 潮热、出汗，血压改变；在边缘系统出现精神症状，如抑郁、悲 伤、忧郁、易激动等；到老年期海马区出现记忆力与认知功能减 退等。 ３．３心血管系统：Ｅ缺乏影响血脂与血管的舒张、收缩功能。 早期可出现冠状动脉供血不足；晚期动脉粥样硬化时，出现心 血管疾病。 ３．４骨骼系统：绝经后５～１０年骨丢失快，出现全身及腰酸背 痛。老年期易发生骨折，肌肉亦萎缩。 ３．５皮肤：由于胶原丢失而变薄，可出现瘙痒，面部出现色斑。 维普资讯 http://www.cqvip.com ・５２・ 中原医刊２００７年８月第３４卷第１５期Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｌａｉｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ａｕｇ．２００７，Ｖｏｌ ３４，Ｎｏ．１５ ３．６性功能：Ｅ缺乏至阴道萎缩，分泌减少，造成性交痛，对性 生活害怕。 ４绝经后激素替代疗法（ＨＲＴ） ４．１ ＨＲＴ的发展史与展望：妇女绝经是因卵泡耗竭，不分泌雌 二醇，卵巢萎缩缺乏雄激素而产生一系列症状与病变，补充Ｅ 与雄激素能改善绝经后妇女健康，已取得了国际共识。但由于 单纯使用Ｅ数年后，内膜癌的发生率增加了４～８倍。开始加 用Ｐ对抗Ｅ对内膜的增殖作用，内膜癌的发生率下降到与不用 Ｅ相同。近年来对雄激素有了进一步认识，其可改善蛋白代 谢、骨的形成一与．眭欲，可进一步提高妇女的生活质量。 ４．２与ＨＲＴ有关的疾病： ４．２．１ ＨＲＴ的禁忌证：①绝对禁忌证：新近患心肌梗死、脑血 管病、急性肝病、子宫内膜癌，复发性、急性或自发性血栓病和 不明原因的阴道出血，及有乳腺癌病史者。②相对禁忌证：严 重缺血性心脏病、高脂血症、高血压、慢性肝病、胆囊病、糖尿 病、偏头痛、癫痫和子宫肌瘤等。应用ＨＲＴ时应密切随诊。 ４．２．２子宫内膜癌：ＨＲＴ的主要危险是增加子宫内膜癌的发 生率。Ｃｒａｍｅｒ观察到，未用Ｅ妇女的子宫内膜癌的发病率为 １／１０００，单纯用Ｅ为４／１０００，主要见于接受ＨＲＴ达５年以上 者，且接受ＨＲＴ后所致子宫内膜癌的５年生存率为８９％～ ９５％，高于未接受ＨＲＴ而患子宫内膜癌的７４％。 ４．２．３乳腺癌：乳腺癌与ＨＲＴ的关系存在争议，有些人认为， 接受ＨＲＴ后，乳腺癌的患病率可能增加，多发生在长期应用大 量Ｅ后（１５年以上），但多数研究认为不增加。但一般仍认为， 已患乳腺癌病接受ＨＲＴ是有风险的，但如果症状严重，可阴道 给予Ｅ 或单纯口服Ｐ。如果为乳腺癌晚期，而更年期症状又较 重，应以提高生命质量为主，接受ＨＲＴ。如果在ＨＲＴ随诊中发 现乳腺癌，应终止ＨＲＴ。 ４．２．４血栓性疾病：既往认为，口服避孕药会减少抗凝血酶Ⅲ 和纤维蛋白溶解酶原，而易致血栓，主要见于服用某些合成Ｅ 时。因此多数把血栓性疾病列为ＨＲＴ的禁忌证。现在主张采 用最小有效剂量的ＨＲＴ，其Ｅ和Ｐ的含量较口服避孕药小得 多，迄今尚没有研究证实ＨＲＴ会增加血栓病。 ４．２．５糖尿病：大剂量炔酮类Ｐ有抗胰岛素作用，使糖耐量降 低，但小剂量的ＨＲＴ对糖代谢的影响不大，可用于糖尿病。 ４．２．６其他妇科肿瘤：到目前为止，没有证据表明ＨＲＴ与阴 道、宫颈和卵巢的恶性肿瘤有关。 ４．３ ＨＲＴ的应用： ４．３．１何时应用ＨＲＴ：①围绝经期：ＨＲＴ的指征，是体内Ｅ下 降。许多妇女绝经前就开始发生更年期症状，但临床上较少测 出血中Ｅ水平。一旦出现更年期症状，就可给予ＨＲＴ，此时多 采用序贯疗法，最好与月经周期同步。建议先采用中药控制症 状，如甲蓉片或汤药等，停经１年后再改用ＨＲＴ。②卵巢早衰： 卵巢早衰妇女在４０岁前就已绝经，由于缺乏Ｅ的时间更长，患 冠心病和骨质疏松的危险比正常绝经妇女高７倍，因而接受 ＨＲＴ更重要。③老年期：老年人接受ＨＲＴ的主要顾虑是经过 一段时间的闭经后，不愿再有阴道流血，需要说服。事实上绝 经时间越长，阴道出血机会越少。如果老年人不能接受，可单 纯应用Ｐ。 ４．３．２应用时间：ＨＲＴ需要持续多长时间，目前尚没有定论。 通常病人在有症状时应用ＨＲＴ，待症状缓解后即停药，这样容 易复发，需再次治疗。从预防骨质疏松和冠心病的角度考虑， ＨＲＴ至少需要应用５～１０年，甚至终生。 ４．３．３方案： ４．３．３．１ ＨＲＴ的用药原则：①天然制剂；②短效制剂；③最小 有效剂量；④个体化用药。 ４．３．３．２ ＨＲＴ的方法与途径：ＨＲＴ的使用方法主要有两种：周 期性和连续性。周期性乃模仿生理的月经周期，先用Ｅ后半周 期加用Ｐ，停药来月经，适于年龄较轻，希望有月经者；连续性 即不问断的用药，适于绝经后不需再来月经者。给药途径： ①口服给药：口服给药是第一选择，优点是方便、简单、便宜、可 长期坚持。常用剂量，倍美力０．３ ｍｇ与０．６２５ ｍｇ隔日或每日 １次；戊酸雌二醇为０．５ ｍｇ与１．０ ｎａｇ隔日或每日１次；利维爱 １．２５ ｍｇ隔日或每日１次。有时可合并应用，如利雄爱的Ｅ作 用弱需加用倍美力０．３ ｍｇ或０．６２５ ｍｇ隔日１次。剂量可自己 调节，以最感舒服为宜。单用Ｅ而有子宫者必须加用Ｐ，安宫 黄体酮２ｍｇ／片，与ＣＥＥ ０．６２５ ｍｇ，配伍以抑制内膜增殖。②经 皮吸收：经皮吸收的优点是不经肝脏代谢从皮肤直接吸收进入 循环，有肝功异常者适于皮肤贴剂，一般剂量有５０ ｍｇ或 ２５ ｍｇ／ｄ，３～７ ｄ换一次，亦有法国制剂爱斯妥凝胶涂抹，从皮 肤吸收与贴剂相似，但需每日涂抹。缺点是个体问Ｅ差异较 大，且价格昂贵。但现在尚无Ｐ贴剂，仍需口服Ｐ。目前国内 也研制生产了Ｅ的皮肤贴剂。③阴道用药：有多种剂型如栓、 霜、胶冻、片剂等。最适用于老年阴道炎，对阴道黏膜起直接作 用。④注射制剂：主要使用于需要快速有效时，如控制严重的 更年期综合征，用注射苯甲酸雌二醇１ ｍｇ／ｄ，１～３ ｄ；如需撤退 出血用注射黄体酮２０ ｍｇ／ｄ，合用丙酸睾丸酮５０ ｍｇ／ｄ，３ ｄ，为 控制子宫出血量。 ４．４ ＨＲＴ的意义及应用中的问题：绝经后ＨＲＴ可预防泌尿生 殖的萎缩而发生感染等疾病。可预防绝经后５～１０年骨量快 速丢失发生骨质疏松；可降低心血管疾病的病死率，可预防老 年痴呆的发生。ＨＲＴ的诸多优越性已被国际所公认，但临床应 用尚不普遍，长期依从性仍低，这可能由于一方面广大妇产科 医师与医务工作者，对ＨＲＴ提高绝经后妇女多方面的有利因 素尚不甚了解，未能积极宣传。另一方面妇女对ＨＲＴ的最大 顾虑是乳腺癌与子宫内膜癌，需解释癌的发生率，如何预防及 早期发现、早期治疗。在绝经后初期的３年内开始采用ＨＲＴ 最常发生阴道出血，说明内膜仍对Ｅ敏感，若在用药前无可疑 内膜病变，短期用药发生内膜癌的可能性不大，一般可观察进 行Ｂ超随诊。对ＨＲＴ过程中出现的水肿、乳房肿痛，食欲增 加、恶心等，可以加服维生素Ｂ＾，调整饮食，增加运动等对症治 疗。长时间应用ＨＲＴ经常出现的一些问题，需医生指导和解 释，解除妇女的顾虑，对长期依从具有重要的意义。 参考文献 １葛秦生．绝经后激素替代疗法．生殖医学杂志，１９９３，２（４）：１９５—１９８． ２葛秦生．绝经后激素替代疗法的新趋向．生殖医学杂志，１９９８， ２：６７—７０． ３程国钧，刘建立．绝经后妇女激素替代治疗．中妇产科杂志，１９９５， ３０：１２３—１２６． （收稿日期：２００７—０２—１０） （本文编辑：张向东）
