(19)中华人民共和国国家知识产权局
*CN102731333A*
(10)申请公布号 CN 102731333 A(43)申请公布日 2012.10.17
(12)发明专利申请
(21)申请号 201210242596.7(22)申请日 2012.07.13
(71)申请人济南诚汇双达化工有限公司
地址250101 山东省济南市高新区开拓路
2350号(72)发明人于东海 刘战伟 杨彦军 孔江(74)专利代理机构山东济南齐鲁科技专利事务
所有限公司 37108
代理人宋永丽(51)Int.Cl.
C07C 229/60(2006.01)C07C 227/18(2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 3 页权利要求书2页 说明书3页
(54)发明名称
一种丁卡因的制备方法(57)摘要
一种丁卡因的制备方法，对氨基苯甲酸和正丁醛溶于无水甲醇中，保温搅拌，再浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸；将4-(正丁烯氨基)苯甲酸和水、氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入钯碳（10%），通氢气还原，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸；将4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入甲苯，再加入N,N-二甲基乙醇胺；回流分水；再提纯、烘干，得到丁卡因。本发明具有原料价格低、产物收率高、纯度高等优点。
CN 102731333 ACN 102731333 A
权 利 要 求 书
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1. 一种丁卡因的制备方法，其特征在于,包括以下步骤： ①将100-200ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将13.7-27.4g对氨基苯甲酸和8-17.3g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌4-6h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸； ②将步骤①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100-200ml水、6-12g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入1.0-3.6g钯碳（10%），在1.5-2.0MPa氢气压力、90-100℃温度下反应，物料停留4-6h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4-6h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸； ③将步骤②得到的4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入100-200ml甲苯作为溶剂，再加入10-20gN,N-二甲基乙醇胺和5-10g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全；再提纯、烘干，得到丁卡因产品。
2.根据权利要求1所述的一种丁卡因的制备方法，其特征在于：所述的步骤③的提纯、烘干的具体操作为：反应完全后，加入10%盐酸调pH=1-2，分液取水层；水层中加入50-100ml沸点低于80℃的有机溶剂，加入20%氢氧化钠调pH=12-13，分液取有机层，将沸点低于80℃的有机溶剂浓缩至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于100-200ml 5%盐酸中，再加入50-100ml沸点低于80℃的有机溶剂，加入20%氢氧化钠调pH=12-13，分液取有机层，减压浓缩有机层至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品。
3.根据权利要求2所述的一种丁卡因的制备方法，其特征在于：所述的沸点低于80℃的有机溶剂是二氯甲烷、石油醚或异丙醚。
4.根据权利要求1所述的一种丁卡因的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：①将100ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将13.7g对氨基苯甲酸和8g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌4h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸； ②将步骤①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100ml水、6g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入1.0g钯碳（10%），在1.5MPa氢气压力、90℃温度下反应，物料停留4h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸； ③将步骤②得到的4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入100ml甲苯作为溶剂，再加入10gN,N-二甲基乙醇胺和5g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全；加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入50ml二氯甲烷，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将二氯甲烷浓缩至干，所得固体烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于100ml 5%盐酸中，再加入50ml二氯甲烷，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩二氯甲烷至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品18.3g。
5.根据权利要求1所述的一种丁卡因的制备方法，其特征在于：包括以下步骤: ①将200ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将27.4g对氨基苯甲酸和17.3g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌6h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸35.5g； ②将步骤①制得的35.5g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和200ml水、12g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入3.6g钯碳（10%），在2.0MPa氢气压力、100℃温度下反应，物料停留5h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸33g； ③将步骤②得到的33g 4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入200ml甲苯作为溶剂，再加入20gN,N-二甲基乙醇胺和5g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全；加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入100ml异丙醚，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将异丙醚浓缩至干，所得固体烘干，得
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权 利 要 求 书
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到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于200ml 5%盐酸中，再加入100ml异丙醚，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩异丙醚至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品35.4g。
6.根根据权利要求1所述的一种丁卡因的制备方法，其特征在于：包括以下步骤:①将150ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将20.6g对氨基苯甲酸和11.9g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌5h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸25.8g； ②将步骤①制得的25.8g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和150ml水、9g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入2.3g钯碳（10%），在1.8MPa氢气压力、100℃温度下反应，物料停留5h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸24.6g； ③将步骤②得到的24.6g 4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入150ml甲苯作为溶剂，再加入15gN,N-二甲基乙醇胺和8g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全；加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入80ml石油醚，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将石油醚浓缩至干，所得固体烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于150ml 5%盐酸中，再加入80ml石油醚，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩石油醚至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品26.7g。
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说 明 书一种丁卡因的制备方法
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技术领域
[0001]
本发明涉及一种酯类的制备方法，确切地说是一种丁卡因的制备方法。
背景技术
[0002]
丁卡因是一种局部，是国内外临床应用的基本药物之一。现有的丁卡因的
制备方法一般以苯佐卡因为原料，经过水解，酯化，烷基化得到丁卡因，反应路线如下：
。
这种方法存在以下缺点：原料采用苯佐卡因与1-溴丁烷，价格较高，生产成本高，不利于推广和应用；在烷基化时产生双丁基产物，这类物质在精制过程中去除比较困难，导致产品纯度不高，一次精制后的纯度在94%-96%；为提高纯度一般采用多次精制，而多次精制提高生产成本，总收率为45-55%，收率较低，费时费力且能源消耗较大。
[0003] [0004]
另外通过丁基溴化物来进行丁基化制备丁卡因，反应路线如下：
。
[0005]
这种方法也会出现双丁基化产物，精制次数多，生产成本较高；且烷基化收率为50-55%，收率较低。
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说 明 书
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发明内容
本发明的目的是提供一种丁卡因的制备方法，具有原料价格低、产物收率高、纯度
高等优点。
[0007] 本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种丁卡因的制备方法，包括以下步骤： ①将100-200ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将13.7-27.4g对氨基苯甲酸和8-17.3g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌4-6h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸； ②将步骤①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100-200ml水、6-12g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入1.0-3.6g钯碳（10%），在1.5-2.0MPa氢气压力、90-100℃温度下反应，物料停留4-6h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4-6h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸； ③将步骤②得到的4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应釜瓶中，加入100-200ml甲苯作为溶剂，再加入10-20gN,N-二甲基乙醇胺和5-10g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全；再提纯、烘干，得到丁卡因产品。
[0008] 所述的步骤③的提纯、烘干的具体操作为：反应完全后，加入10%盐酸调pH=1-2，分液取水层；水层中加入50-100ml沸点低于80℃的有机溶剂，加入20%氢氧化钠调pH=12-13，分液取有机层，将沸点低于80℃的有机溶剂浓缩至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于100-200ml 5%盐酸中，再加入50-100ml沸点低于80℃的有机溶剂，加入20%氢氧化钠调pH=12-13，分液取有机层，减压浓缩有机层至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品。
[0009] 所述的沸点低于80℃的有机溶剂是二氯甲烷、石油醚或异丙醚。[0010] 本发明的优点在于：反应原料易得，价格便宜，有效降低生产成本，利于推广应用，能够实现规模化生产；使用正丁醛为烷基化试剂，完全避免双丁基产物的生成，粗品纯度提高，经过一次精制后纯度大于为99%，减少精制次数，减少工艺的时长和能耗，有效降低生产成本，一次精制后的总收率为67-69%，收率较高；钯碳（10%）作为催化剂，能够反复循环使用，进一步降低生产成本；浓硫酸作为催化剂，催化效果好及价格便宜等优点。
[0006]
具体实施方式
[0011] 本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之一,具体步骤如下： ①将100ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将13.7g对氨基苯甲酸和8g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌4h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸； ②将步骤①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100ml水、6g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入1.0g钯碳（10%），在1.5MPa氢气压力、90℃温度下反应，物料停留4h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸； ③将步骤②得到的4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入100ml甲苯作为溶剂，再加入10gN,N-二甲基乙醇胺和5g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全。加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入50ml二氯甲烷，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将二氯甲烷浓缩至干，所得固体烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于100ml 5%盐酸中，再加入50ml二氯甲烷，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩二氯甲烷至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品18.3g。纯度为99.5%，收
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率为69.0%。
[0012] 本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之二,具体步骤如下：
①将200ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将27.4g对氨基苯甲酸和17.3g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌6h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸35.5g； ②将步骤①制得的35.5g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和200ml水、12g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入3.6g钯碳（10%），在2.0MPa氢气压力、100℃温度下反应，物料停留5h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸33g； ③将步骤②得到的33g 4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应釜瓶中，加入200ml甲苯作为溶剂，再加入20gN,N-二甲基乙醇胺和5g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全。加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入100ml异丙醚，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将异丙醚浓缩至干，所得固体烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于200ml 5%盐酸中，再加入100ml异丙醚，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩异丙醚至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品35.4g。纯度为99.2%，收率为67.0%。
[0013] 本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之三,具体步骤如下：
①将150ml无水甲醇加入搅拌反应瓶，将20.6g对氨基苯甲酸和11.9g正丁醛加入到无水甲醇中，升温至50℃后保温搅拌5h，再减压浓缩掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸25.8g； ②将步骤①制得的25.8g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和150ml水、9g氢氧化钠加入高压反应釜中，再加入2.3g钯碳（10%），在1.8MPa氢气压力、100℃温度下反应，物料停留5h，泄压、抽滤，滤液用10%盐酸调节PH=2，抽滤，所得固体在50℃温度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸24.6g； ③将步骤②得到的24.6g 4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反应瓶中，加入150ml甲苯作为溶剂，再加入15gN,N-二甲基乙醇胺和8g浓硫酸，回流分水，至TLC检测4-（正丁基氨基）苯甲酸反应完全。加入10%盐酸调pH=2，分液取水层；水层中加入80ml石油醚，加入20%氢氧化钠调pH=13，分液取有机层，将石油醚浓缩至干，所得固体烘干，得到丁卡因粗品；将丁卡因粗品溶于150ml 5%盐酸中，再加入80ml石油醚，加入20%氢氧化钠调pH=12，分液取有机层，减压浓缩石油醚至干，所得固体进行烘干，得到丁卡因成品26.7g。纯度为99.3%，收率为67.4%。
[0014] 本发明的技术方案并不于本发明所述的实施例的范围内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。
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