SOD1变异的ALS通过靶目标Derlin-1诱导内质网应激和ASK1
依赖的运动神经元的死亡
摘要：Cu-Zn超氧化物歧化酶的变异是家族性ALS的一个病因。变异的SOD1可以诱导运动神经元的死亡，但它诱导细胞死亡的分子机制仍有争议。在这里我们展示的是变异的SOD1特异的与Derlin-1作用，Derlin-1是内质网相关降解结构的组件，并可以通过内质网相关降解功能障碍触发内质网应激。SOD1变异诱导的内质网应激激活了凋亡信号调节激酶ASK1依赖的细胞凋亡途径。SOD1与Derlin-1通过Derlin-1派生的短肽相连，这种连接状态的扰乱抑制了变异的SOD1诱导的内质网应激，ASK1的活化和运动神经元的死亡。此外，ASK1的减少减轻了运动神经元的丢失，提高了变异的SOD1转基因鼠的预期寿命。这些发现表明内质网应激诱导的ASK1的活化，是通过变异的SOD1特异的与Derlin-1作用激活的，ASK1的活化在家族性ALS的疾病进展中有重要的作用。
ALS是最常见的成人起病的运动神经元疾病，其特征是选择性的运动神经元的丢失，SOD1变异的家族性ALS 诱导运动神经元的死亡。以前的研究证实变异的SOD1引起多种细胞事件，包括基因表达的改变，异常蛋白的交互作用，caspase的活化，线粒体的功能障碍和细胞骨架的异常。然而，这些细胞事件和运动神经元的死亡之间的关系仍不清楚。
内质网应激是由内质网腔中错误折叠蛋白聚集引发的，有报
道证实它与多种神经退行性疾病有关。最近的研究说明内质网应激信号也参与ALS的发病机制。我们展示以前的结论，在内质网上固有的1型跨膜蛋白丝氨酸激酶（IRE1）招募TRAF2和ASK1（凋亡信号调节激酶1）到内质网并激活了ASK1依赖的凋亡途径。一些研究团体报道ASK1链的活化与体内或体外变异的SOD1诱导的运动神经元的死亡相关。这些发现表明在变异的SOD1诱导的运动神经元死亡进程中存在内质网应激和ASK1之间的功能性联系。然而变异的SOD1诱导内质网应激的分子机制仍不清楚。此外，关于内质网应激-ASK1途径参与变异SOD1诱导细胞死亡过程仍然缺乏基因方面的证据。在本研究中我们研究了变异的SOD1诱导内质网应激的分子机制和内质网应激诱导ASK1的活化在ALS发病机制中的作用。
结果
变异的SOD1触发内质网应激
为了研究变异的SOD1和内质网应激依赖的运动神经元的死亡之间的因果关系，我们首先在NSC34细胞中测定变异的SOD1是否诱导内质网应激，通过内质网跨膜激酶受体IRE1和PERK转膜分析来评价。。。。。。。
变异的SOD1抑制ERAD
